안녕하세요 화공공대생입니다.
이전에 배웠던 부형제에 추가로 주성분을 결합하여 물성을 개선시키는 과정인 과립공정에 대하여 알아보겠습니다.
전체적인 공정 내용은 여기를 참조 해주세요.
과립공정은 주성분(Active pharmaceutical ingredients)의 물성을 향상시키기 위해서 수행됩니다.
물성이라는 것은 최종 나정 형태를 만들기 위해 좋은 형태로 만들어 나가는 과정이라고 보면 되겠습니다.
API가 침상형이라면 떼굴떼굴 잘굴러가지 않겠죠?? 이러한 경우 과립을 통해서 떼굴떼굴 잘굴러가게 부형제들을 옆으로 착착 붙여줍니다. 그러면 큰 동그란 형태가 됩니다. 하지만, 물성이 좋아지는 반면 주성분이 물로 용출이 되지가 않아 용출에서 안 좋습니다. 이를 보완하기 위해서, 챱챱 썰어주는 밀링(정립)과정을 해서 Target으로 한 입도 분포(Particle size Distribution)를 가지도록 만들어 줍니다. 또한, 추가적으로 후혼합 단계에서 잘 섞이도록 만들어줍니다
여기서, IPC(Inprocess control) 개념을 설명드려야하는데요, 이는 공정 중에 우리가 원하는 물성이 나왔는지 확인하는 작업입니다. 그러면 개발단계에서는 밀링이 끝난다면 PSD를 측정 함에 따라서 우리가 원하는 공정의 목적성을 달성했는지 확인할 수 있습니다.
다음으로 장비나 방법론을 선택해줘야하는데, 주로 압축성과 유동성이 관련이 있습니다. 아래 내용을 차근차근 살펴보도록 하겠습니다.
습식의 경우를 살펴보자면 물에 취약한 주성분인 경우 기피해야합니다. 하지만, 물성이 너무 안좋은 경우 습식을 선택해야 합니다. (주성분이 ~스틴 계열이라면 수분에 대한 취약성을 탄산칼슘 계열로 보완하기도 합니다.)
Shear mixer의 경우 반죽정도를 조절할 수 있기 때문에 주성분의 물성을 개선시키기 좋습니다. 해당 과정에서 결합액이 투입이되기 때문에 반죽후에 건조과정이 필요합니다. 반면에 FBG(Fluidized Bed granulator)는 건조와 동시에 Spraying을 하면서 주성분과 부형제들을 결합시키기 때문에 과립정도가 약한것으로 볼 수 있습니다. 이에 따라 오랜시간 공정시간이 필요로 합니다. 해당 과정이 끝나게 되면 밀링을 통해 우리가 원하는 사이즈로 만들어줘야합니다.
건식의 경우 Roller compactor라는 것의 장비를 사용하는데 이는 혼합물에 압력을 주어서 flake형태로 만들어줍니다. 이 flake들은 Oscillator로 착착 갈아주면됩니다. 공정시간이 길어지는 경우 Roller에 마찰열이 발생하게 됩니다. 이는 주성분에 영향을 줄만큼 충분한 열이 발생할 수 도 있습니다. 따라서 열에 취약한 주성분이 있는 경우 건식과립 방법을 지양해야합니다.
이제 IPC 항목은 어떠한 것이 될 수 있을지 생각해봅시다. 건조 과정에서는 수분량을 날리는 과정이니 수분량을 체크를 해줘야 할 것 같습니다. 이를 LOD를 측정한다고 하며, LOD는 다음과 같이 정의됩니다. LOD=물의중량/(물중량+무수물중량)*100
여기서 LOD는 매우 중요한 특성을 말해주기도 합니다. 만약 LOD가 낮다면, 미분이 많아진다는 것으로 볼 수가 있습니다. 미분이 많아지게되면 유동성에 영향을 주게 됩니다. 그러면 타정이 잘안되겠죠??
반면에 LOD가 높다면 주성분의 Assay(함량)이 나오지 않게 될 것이고, 용출시간이 단축 될 것입니다. 따라서 적절한 LOD를 Target으로 건조를 시키는 것이 필요합니다.!!
밀링이 끝나면 PSD측정을 개발단계에서는 필요하다고 말씀을 드렸고, 또 다른 하나를 측정해줘야합니다. 이는 바로 유동성을 개선하기 위해 공정을 수행했기 때문에, 유동성에 대한 측정을 진행해줘야합니다. PSD로도 대충예상은 가능하지만 gmp에서는 Compressibility index 를 측정함에 따라서 예측할 수 있습니다.
Compressibility index=tapped density/ bulk density
흠 tap이라는 것은 뚜들기다라는 것인데 이는, 매스실린더에 넣어두고 부피가 안줄어들 때까지 치는 과정이라고 보시면됩니다. Compressibility index가 높다는 것은 공극률이 높다는 것이고, 이는 흐름성이 안좋다는 것을 말을하게됩니다. 반면에 Bulk density와 tapped density가 차이가 별로 없다는 것은 공극률이 낮아 흐름성(유동성)이 좋다고 예상할 수 있습니다.
감사합니다.
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